Test d'association basé sur les modèles logistiques à effets mixtes (LNMs: Logistic-Normal Models)

Afin de confirmer nos données obtenues par FBAT, nous avons utilisé une autre méthode qui applique les modèles logistiques normales, aussi appelé "LNMs" pour des études d'association basées sur les populations, permettant l'étude de familles de différentes tailles [Xu and Shete, 2007]. En effet, contrairement à FBAT, cette méthode permet de prendre en compte toutes les structures familiales, complexes ou non complexes, sans les décomposer en familles nucléaires (en incluant les individus atteints et non atteints), c'est-à-dire en tenant compte des corrélations entre les membres de la famille. Le partage IBD des allèles influence l'erreur de type I et peut amener à des résultats faux positifs [Newman et al., 2001]. Chaque famille définit un groupe et la corrélation entre les membres de la famille est expliquée par l'introduction

d'un effet aléatoire correspondant. Cette méthode assume donc une hétérogénéité normale à travers des familles dues à IBD ou au partage d'environnement.
Si $y_{it}$ signifie le sujet $t$ dans la famille $i$ avec $t = 1,...,T_{i}$ variant selon le nombre de sujets par famille. La valeur $Y_{it}$ est égale à 0 (si le sujet est sain) ou 1 (si le sujet est malade). Ainsi $x_{it}$ est un vecteur de valeurs de variables explicatives, pour des paramètres du modèle à effet fixe, $b$. Notons ui pour l'effet aléatoire univariable pour le groupe i. Notons $A$ pour l'allèle majeur, l'allèle de référence et $a$ l'allèle mineur. Le test peut être réalisé selon différents modèles mais dans notre étude, le modèle additif est appliqué. Ainsi, $x_{it}$ est égale à 0 pour le génotype aa, 1 pour le génotype $Aa$ et 2 pour le génotype $AA$. La forme LNM est:

$log_{it}(P(Y_{it} = 1 \vert u_{i}\vert)) = x'_{it} b + u_{i}$

où $\{u_{i}\}$ sont indépendants des variables aléatoires N(0, $\sigma 2$). En incluant seulement l'effet aléatoire $u_{i}$ et en gardant l'effet du locus à risque fixé, nous supposons qu'une probabilité spécifique d'être atteint existe dans chaque famille mais que l'effet de ce locus est identique à travers les familles. L'interprétation des paramètres est analogue au modèle de régression logistique standard. Le coefficient de régression transformé $exp(x_{it} b)$ est un rapport de chance d'être affecté pour des individus avec un génotype ($Aa$ ou $aa$) comparé aux individus avec un génotype le plus fréquent ($AA$) comme le référent au locus à risque. La variance $\sigma 2$ mesure le degré d'hétérogénéité de la probabilité d'être affecté qui ne peut pas être expliquée par le locus à risque. Ce test est réalisé à partir du logiciel R.
Cette approche a été utilisée pour confirmer les associations trouvées suggestives entre la maladie et certains SNPs de quelques gènes candidats. Elle a été préalablement validée pour son utilisation dans notre étude par l'identification d'une forte association avec le locus majeur du psoriasis, PSORS1 (Tableau 3.2Résultats de l'analyse de 4 Tag SNPs de l'allèle HLA-Cw6 (le locus PSORS1) par les méthodes FBAT et LNMs).