Association indirecte

Notre étude de liaison sur les familles françaises confirme l'implication de la région sur le chromosome 6p21 dans le psoriasis. De nombreuses études réalisées dans plusieurs populations ont affirmé que cette région, et plus particulièrement celle du locus HLA, est un locus majeur de prédisposition au psoriasis (PSORS1), conférant un risque significatif dans la maladie de 33 à 50%. Comme décrit dans l'introduction, ce locus a été réduit à un intervalle d'environ 300kb, contenant de nombreux gènes dont HLA-C, CDSN et HCR. Depuis une vingtaine d'années, plusieurs études montrent une forte association entre un allèle de l'antigène de classe I, le HLA-Cw6 et la maladie, soutenant fortement que celui-ci est l'allèle à risque de PSORS1 [Nair et al., 2006,Fan et al., 2008]. Néanmoins, un fort déséquilibre de liaison au niveau de cet intervalle peut expliquer les associations observées entre le psoriasis et d'autres gènes de la région tels que HCR et CDSN. En effet, une association significative est observée entre le psoriasis et un haplotype du gène HCR, HCR*WWCC. Cet haplotype est constitué par 4 variants codants non-synonymes (rs130065 (307T), rs130076 (325T), rs130079 (1723T) et rs1576 (2327G)) dont les trois premiers sont prédits changer la structure secondaire de la protéine HCR [Asumalahti et al., 2002]. Une autre étude plus détaillée sur le rôle de CDSN montre l'impact fonctionnel d'un allèle du gène CDSN (rs1062470 (971T)), retrouvé dans de nombreux haplotypes à risque [Capon et al., 2004a]. Après identification du locus de prédisposition PSORS1 dans les familles françaises, nous avons voulu confirmer l'association entre l'allèle à risque HLA-Cw6 et le psoriasis dans l'ensemble de nos familles: Lot I (45 familles) et Lot II (81 familles). En raison du fort déséquilibre de liaison entre les gènes HCR et CDSN et cet allèle, un test d'association sur les familles a été réalisé pour 4 des SNPs précédemment décrits (rs130076, rs130079, rs1576 et rs1062470). L'analyse par FBAT montre une forte association entre ces polymorphismes et le psoriasis dans nos deux lots (Tableau 3.2Résultats de l'analyse de 4 Tag SNPs de l'allèle HLA-Cw6 (le locus PSORS1) par les méthodes FBAT et LNMs). Un autre test appliquant les modèles logistiques, la méthode "LNMs" (Logistic-Normal Models), est également réalisée et confirme l'association (Tableau 3.2Résultats de l'analyse de 4 Tag SNPs de l'allèle HLA-Cw6 (le locus PSORS1) par les méthodes FBAT et LNMs). En raison de ce résultat significatif pour le locus à

effet majeur, ce test sera utilisé par la suite pour l'étude des gènes candidats. L'analyse haplotypique par HBAT a comme attendu confirmé une association entre le psoriasis et l'haplotype H2 (TTGT) (P<0.000001 sur les deux lots, basé sur les 1000000 permutations). Cette étude confirme ainsi indirectement la forte association du psoriasis avec l'allèle HLA-Cw6 dans l'ensemble de nos familles françaises.