PSORS2

Un balayage du génome sur 8 familles caucasiennes des Etats-Unis avec 65 individus atteints de psoriasis a permis d'identifier un premier locus non-HLA conférant une prédisposition au psoriasis, PSORS2sur le chromosome 17q25 [Tomfohrde et al., 1994]. Dans une famille où la preuve de liaison est la plus forte, le lod score bi-point au marqueur D17S784 est de 5.33 avec une forte pénétrance de 99%. Plusieurs études ont confirmé la liaison au chromosome 17q de manière indépendante dans différentes populations (Tableau 1.10Liste des loci de prédisposition au psoriasis et caractéristiques des populations utilisées pour les études). Par exemple, une étude de liaison non paramétrique, suivie d'une étude d'association de la région liée sur le chromosome 17q25 sur 242 familles nucléaires européennes, a permis de confirmer ce locus mais aussi d'identifier deux zones, distinctes de 6Mb, associées au psoriasis. Ces deux zones fortement associées sont situées au niveau des gènes SLC9A3R1/NAT9 et du gène RAPTOR [Helms et al., 2003,Speckman et al., 2003]. De plus, un variant situé entre les gènes SLC9A3R1 et NAT9 semble être candidat comme facteur causal car en plus d'être associé à la maladie, il entraîne la perte de la liaison d'un facteur de transcription RUNX1 suggérant comme conséquence une dérégulation de l'expression des deux gènes voisins [Helms et al., 2003].

Table 1.11: Gènes et variants associés avec le psoriasis retrouvés dans au moins une étude (D'après [Liu et al., 2007])

Une étude sur une grande famille taïwanaise identifie le même locus dans la région distale du chromosome 17q avec un lod score bi-point maximum de 7.16 pour D17S928, présent à environ 2,4Mb du coté distal de D17S784 [Hwu et al., 2005]. Une cartographie fine faite lors cette étude indique une association forte entre le psoriasis et rs3744165 (P=0.0008) localisé à 0,38 Mb du coté distal du marqueur D17S928. Ce variant est situé dans la région 5'UTR du gène ZNF750 (zinc finger protein 750) [Hwu et al., 2005]. Une autre étude sur une famille israélo-marocaine atteinte de dermatite séborrhéique accompagnée de lésions psoriasiques confirme la liaison avec ce chromosome au niveau de la même région, particulièrement au niveau du variant rs3744165 (lod score multipoint de 8.79), et repère une co-ségrégation de la maladie avec une mutation "décalage de lecture" (56_57dupCC) dans ZNF750 [Birnbaum et al., 2006].
ZNF750 est un facteur de transcription putatif contenant un domaine en doigt de zinc de type C2H2 et un site de localisation nucléaire. ZNF750 n'est pas exprimé dans les fibroblastes mais dans les kératinocytes. La protéine est aussi faiblement exprimée dans les cellules T (CD4). Cependant, aucune expression de cette protéine n'est observée dans les leucocytes du sang périphérique [Birnbaum et al., 2006]. Récemment,une équipe taïwanaise a identifié, après séquençage de 78 gènes, 4 variants qui co-ségrégent avec le psoriasis dans une grande famille : Ala201Val dans le gène CD7, -625A>C dans ZNF750, Asp189Asn dans C17orf56 et Ala568Thr dans AATK. Seule la mutation présente dans le promoteur de ZNF750 semble intéressante car elle entraîne un changement dans l'activité du promoteur [Yang et al., 2008]. L'implication de ce gène dans la pathogenèse du psoriasis et sa fonction restent encore à être déterminées.
Mais toutes les études ne détectent pas ce locus. Par exemple, aucune preuve de liaison n'a été montrée pour le marqueur D17S784 lors d'une étude de 41 familles anglaises et de 24 familles américaines [Nair et al., 1995,Trembath et al., 1997].