Résultats

En raison d'un mode de transmission de type mendélien observé pour certaines des familles, la première analyse faite a été une étude de liaison paramétrique bi-point sous deux modèles (mode de transmission dominant ou récessif), combinée sur les données des deux criblages du génome (nommé "Criblage 1+2") (soit un total de 679 marqueurs). Cette étude de liaison diffère de celle non paramétrique par l'obligation de définir précisément des paramètres comme le mode de transmission, la pénétrance et les fréquences alléliques. Comme attendu dans le cas d'une maladie multifactorielle, cette étude préliminaire donne peu de résultats probants (Z>2) exceptée pour la région 6p21 (Tableau 3.1Résumé des résultats les plus significatifs (Z>2) de l'analyse de liaison paramétrique réalisé sur la totalité des marqueurs (Criblage 1+2) sur les 46 familles françaises par MLINK). Plusieurs marqueurs (à 47.7 cM) sont montrés liés au psoriasis, sous un modèle récessif, avec des valeurs proches ou atteignant parfois le seuil significatif pour ce type d'étude d'après Lander (lod=3.3) mais avec une valeur du taux de recombinaison $\theta$ variant entre 0.2 et 0.3 [Lander and Kruglyak, 1995]. Même s'il n'y a pas de preuve significative pour une liaison avec des valeurs de -2<Z($\theta$)< 3, certaines régions semblent être d'intérêt telles que les régions sur les chromosomes 7, 18, 20 et 22 avec un modèle dominant (Tableau 3.1Résumé des résultats les plus significatifs (Z>2) de l'analyse de liaison paramétrique réalisé sur la totalité des marqueurs (Criblage 1+2) sur les 46 familles françaises par MLINK). Le manque de puissance dans ce type d'analyse est souvent dû à la difficulté de définir correctement les paramètres nécessaires.

Par la suite, deux analyses non paramétriques et multipoints (MLB et NPL) ont été réalisées, à l'aide des logiciels MLBGH et SIMWALK, sur le deuxième panel de 371 marqueurs sur les 46 familles (Criblage 2), suivies d'une analyse combinée sur l'ensemble des marqueurs génotypés lors des deux criblages sur ces mêmes familles (Criblage 1+2). Les résultats les plus significatifs de ces deux types d'analyses par les deux méthodes sont présentés dans la figure 3.1Résultats. Dans le cas de l'analyse non paramétrique par la méthode MLB, les résultats sont assez similaires entre l'étude du deuxième panel et celle combinée des deux panels. Ainsi, l'augmentation de la densité en marqueurs ne semble pas influencer l'analyse. En accord avec notre première étude, six régions 6p21, 10q, 13q, 14q, 16p et 20p13 sont retrouvées liées avec la maladie dans les 45 familles (P<0.05 ou Z$_{norm}$=1.6). Des liaisons de deux locus larges sur le chromosome 6, un en 6p23-12 (30-79 cM) et un autre en 6p12-q22 (80-130 cM) sont observées, avec des valeurs de P variant de 0.02 à 7.9x10$^{-5}$. La valeur de P la plus faible est obtenue pour un marqueur en 6p21 avec Z$_{norm}$=3.78, proche du seuil théorique de significativité décrit par Lander et Kruglyak (1995) (P=2.2x10$^{-5}$)[Lander and Kruglyak, 1995]. Pour les autres régions, les résultats restent similaires à ceux obtenus lors de notre première étude non paramétrique. Quatre loci potentiels sont suggérés lors des deux analyses (criblage 2 ou criblage 1+2) pour les régions 10q23-26 (Z$_{norm}$=2.5, P$_{max}$=0.006), 13q22-34 (Z$_{norm}$=2.6, P$_{max}$=0.005), 14q23-32 (Z$_{norm}$=3.0, P$_{max}$=0.001), 16p13-12 (Z$_{norm}$=2.1, P$_{max}$=0.02) et 20p13 (Z$_{norm}$=2.2, P$_{max}$=0.01). Cinq nouveaux loci sur les chromosomes 1q, 7, 12q, 17q, 20p12, 20q13 et 22q sont également suggérés avec des valeurs de P$_{max}$ égales à 0.03 (Z$_{norm}$=1.9), 0.006 (Z$_{norm}$=2.5), 0.03 (Z$_{norm}$=1.9), 0.008 (Z$_{norm}$=2.4), 0.009 (Z$_{norm}$=2.3), 0.003 (Z$_{norm}$=2.7) et 0.002 (Z$_{norm}$=2.9) respectivement.

Dans le cas de l'analyse non paramétrique avec la méthode NPL, les résultats pour les deux statistiques (NPL$_{pair}$ et NPL$_{all}$) par SIMWALK2 sont assez similaires, excepté pour les régions des chromosomes 6, 16, 17 et 20, où de meilleurs résultats sont observés avec la statistique NPL$_{pair}$. L'analyse du deuxième panel seul (371 marqueurs) sur les familles entières ne montre aucun résultat significatif (P<0.05 ou NPL=1.3) (données non montrées). La réduction de l'espacement entre marqueurs permet dans cette analyse multipoint d'augmenter la puissance de notre étude et d'identifier ou parfois de restreindre la localisation des loci d'intérêt, comparée à l'étude MLB.
Lors de l'analyse globale des panels (679 marqueurs), la région 6p23-p21 est montrée fortement liée au psoriasis, particulièrement au niveau d'une région restreinte en 6p21 (NPL$_{pairmax}$= 3.78, P=1.66x10$^{-4}$). Quatre autres régions sur les chromosomes 12, 14, 16 et 20 sont également retrouvées liées à la maladie mais de manière suggestive. Les régions correspondantes (p<0.05) sont néanmoins un peu différentes des analyses précédentes. Par exemple, les régions liées sont 12p12-q13 (NPL$_{pairmax}$=2.02, P=0.01), 14q32 (NPL$_{allmax}$=1.73, P=0.02), 16p12-q12 (NPL$_{pairmax}$=1.99, P=0.01) et 20p12 (NPL$_{pairmax}$=1.45, P=0.04) au lieu de 12q13-q21, 14q24-32, 16p13-p12 et 20p13-p12. Aucune liaison significative n'est retrouvée pour les chromosomes 1, 7, 10, 13, 17 et 22.

Figure 3.1: Résumé des résultats les plus significatifs obtenus lors des analyses non paramétriques des données des criblages 1 et/ou 2 par MLB (Z$_{norm}$) et SIMWALK (NPL$_{all}$ et NPL$_{pair}$)