Interactions cellulaires

La cause du psoriasis reste aujourd'hui inconnue. Le psoriasis fait néanmoins partie des maladies auto-immunes qui sont caractérisées par une perte de la tolérance du soi, due à une réponse immune suractivée contre les antigènes du soi impliquant à la fois le système immunitaire humoral et cellulaire. Même si l'auto-antigène pathogène n'est pas réellement identifié, les anomalies observées lors de cette maladie semblent le confirmer et dévoilent, entre autres, une contribution conjointe et excessive de deux types cellulaires différents dans la pathogenèse du psoriasis: les kératinocytes et les leucocytes. Il existe une interaction complexe entre les cellules des systèmes immunitaires inné et acquis et les kératinocytes qui participent au recrutement et à l'activation des leucocytes via des facteurs et vice versa créant un cercle vicieux (Figure 1.10Réseaux potentiels de cytokines dans les lésions psoriasiques).
Les cellules de l'immunité innée sont majoritairement des cellules phagocytaires qui assurent une réponse inflammatoire immédiate et non spécifique à un pathogène. Les cellulaires phagocytaires ont la capacité de phagocyter et de détruire le pathogène rencontré. D'autres cellules, intermédiaires entre les deux types d'immunité, dites "présentatrices d'antigène" peuvent reconnaître des composés bactériens, les phagocyter et les présenter à l'aide des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH de classe I ou II) à d'autres cellules du système immunitaire notamment les lymphocytes, particulièrement les lymphocytes T, provoquant leur activation. Les peptides CMH de classe I sont exprimés par la plupart des cellules et présentent les peptides antigéniques aux lymphocytes T CD8+. Les peptides CMH de classe II, exprimés à la surface des cellules immunitaires, permettent la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T CD4+ (Tableau 1.5Rôle des cellules T effectrices dans les réponses de type cellulaire et de type humoral contre les pathogènes). Les cellules immunitaires non-spécifiques, présentes dans les lésions psoriasiques, sont les neutrophiles et des cellules présentatrices d'antigènes telles que les cellules dendritiques plasmacytoides et les dendritiques CD11c+. La migration des neutrophiles dans l'épiderme est due à un gradient chémotactique obtenu grâce à des molécules comme IL-8, CXCL1 et S100A7/A8/A9 produites par les kératinocytes. Les cellules dendritiques CD11c+ activées, par la production de cytokines IL-23, IL-20, IL-12 et IFN-$\alpha$, activent les cellules T mais aussi pour certaines, les kératinocytes pour enclencher la réponse inflammatoire.
Contrairement aux cellules de l'immunité innée, les cellules de l'immunité acquise sont les lymphocytes B et les lymphocytes T, qui assurent une réponse inflammatoire spécifique à un pathogène (Tableau 1.5Rôle des cellules T effectrices dans les réponses de type cellulaire et de type humoral contre les pathogènes). Dans le psoriasis, les acteurs principaux dans le déclenchement, le maintien de la réaction inflammatoire et même la prolifération des kératinocytes sont les lymphocytes T, plus particulièrement les lymphocytes activées CD4+ et CD8+. Dans le cas des lymphocytes T, le développement d'une immunité adaptative vis-à-vis d'un (ou plusieurs) antigène(s) découle de la reconnaissance de celui (ceux)-ci sous forme de peptide(s) associé(s) aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ou de classe II exprimées à la surface des cellules "présentatrices", et particulièrement dans ces lésions, les cellules dendritiques. L'activation de ces lymphocytes se traduit par la libération de nombreuses cytokines. Il existe normalement un équilibre entre deux voies de réponses différentes par la médiation de deux types de cytokines, nommées type 1 ou type 2, qui sont capables de se réguler mutuellement

Figure 1.10: Réseaux potentiels de cytokines dans les lésions psoriasiques
Cette figure montre certaines des interactions et les produits de cytokines et des facteurs de croissance qui sont sur-régulés dans les lésions de psoriasis. Environ 1300 gènes qui sont exprimés différemment dans les lésions psoriasiques sont connus pour être régulés par la famille de facteurs de transcription STAT et NF$\kappa$B, aussi bien que par des facteurs de croissance, sur-régulés dans les lésions psoriasiques. Les cytokines clé qui peuvent activer les facteurs de transcription STAT3 et NF$\kappa$B (impliqués dans l'amplification de l'inflammation) incluent TNFs, IL-1, IL-17, IL-20, IL622 et IFNs. Les DCs activés peuvent contribuer à la production d'IFNa, IL-20, IL-12 et IL-23. L'activation des cellules T à travers IL-12 ou IL-23 mène à la synthèse des cytokines inflammatoires. L'activation immune peut être initiée par l'activation des cellules DCs via entre autres des molécules (cytokines..) ou par l'interaction directe avec les cellules T. D'autres cytokines synthétisées par les kératinocytes régulent de manière croisée l'hyperplasie vasculaire et la fibroplasie qui apparaissent dans les lésions psoriasiques. TGF-$\alpha$, IL-1, IL-6 et IL-20 peuvent jouer comme des facteurs de croissance paracrine ou autocrine pour les kératinocytes, sans exclure la possibilité d'un réseau complexe d'interaction entre chémokines. (D'après [Lowes et al., 2007])

Table 1.5: Rôle des cellules T effectrices dans les réponses de type cellulaire et de type humoral contre les pathogènes
Les réponses immunitaires de type cellulaire aboutissent à la destruction des cellules infectées par les cellules T cytotoxiques et à la destruction des pathogènes intracellulaires par les macrophages activés par les cellules Th1. Les cellules Th1 peuvent aussi participer à l'immunité de type humoral comme les cellules Th2. En effet, les cellules Th1, par le biais de cytokines de type 1, promeuvent l'immunité à médiation cellulaire, l'activation des monocytes favorisant la production de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-1 et le TNFalpha. Elles sont nécessaires pour débarrasser l'organisme d'agents pathogènes intracellulaires (bactéries, macrophages infectées) mais peuvent provoquer des maladies inflammatoires chroniques. Les cellules Th1 participent également à l'immunité à médiation humorale en déclenchant la production d'anticorps qui favorisent la phagocytose des bactéries. D'autre part, les cellules Th2, via les cytokines de type 2, stimulent l'immunité à médiation humorale, la production d'anticorps (IL-4 et IL-13 pour les immunoglobulines IgE, IL-10 pour les IgG), activent les éosinophiles par l'IL-5, inactivent les monocytes et inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires par l'IL-4, l'IL-13 et l'IL-10. Elles sont essentielles pour combattre les agents pathogènes extracellulaires mais sont associées aux allergies et à l'asthme. (D'après [Janeway et al., 2003])

Figure 1.11: Equilibre des cytokines Th1/ Th2 et leurs rôles dans l'immunité
La différenciation des cellules naïves T CD4+ en cellules T helper de type 1 (Th1) ou de type 2 (Th2) est un aspect fondamental de la réponse immune aux larges implications dans la défense de l'hôte et la pathogenèse. Chacun des sous-types peut réguler les activités de l'autre sous-type. En effet, l'IL-4 et l'IL-10 inhibent la production d'IFN$\gamma$. Inversement, l'IFN$\gamma$ inhibe la production d'IL-10 et agit aussi comme un facteur d'activation des monocytes, en agissant entre autres, sur la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF$\alpha$ et l'IL-1. (D'après le site: http://www.medspe.com/site/templates/template.php?identifiant_article=1221&surlignage=2)

Figure 1.12: Lien entre les déséquilibres des cytokines et les maladies
(D'après le site: http://www.medspe.com/site/templates/template.php?identifiant_article=1221&surlignage=2)

(Figure 1.11Equilibre des cytokines Th1/ Th2 et leurs rôles dans l'immunité). Dans le cas du psoriasis, les cytokines libérées sont des cytokines de type 1 comme l'interleukine 2, l'interféron (IFN)-$\gamma$, le TNF-$\alpha$ et IL-17, contrairement à une autre maladie de la peau, la dermatite atopique, dont la déviation immune penche vers les cytokines de type 2 (IL-4, IL-13, IL-5, IL-10) (Figure 1.12Lien entre les déséquilibres des cytokines et les maladies). Ceci enclenche un ensemble de co-réactions entre les acteurs. Les cytokines agissent sur les kératinocytes ou les cellules immunitaires, ce qui accroît encore la sécrétion d'autres cytokines dont les chimiokines, molécules entraînant l'activation et le recrutement massif de nombreuses cellules de l'immunité sur le site inflammatoire. En effet, dans la peau psoriasique, de nombreuses cytokines (IL-1, IL-6, IL-17, IL-19, IL-20, IL-22, TNFs et les IFNs), régulant la prolifération des kératinocytes, sont surproduites par les leucocytes et inversement, les kératinocytes activées sécrètent des cytokines (IL-6, IL-8) et expriment aussi à leur surface certaines protéines (ICAM-1, CD40, HLA-DR, E-cadhérine) qui favorisent l'augmentation du flux des cellules T dans la peau. Dans les lésions, les chémokines CCL19, CCL21, CXCL12 et CCL18 semblent activer les cellules T via leurs intégrines respectives. L'activation des cellules endothéliales des capillaires dermiques a pour conséquence la vasodilatation favorisant l'extravasation des cellules immunitaires circulantes via leurs interactions. Dans les lésions psoriasiques, on observe l'expression, à la surface des cellules endothéliales des vaisseaux, de molécules d'adhésion telles que ICAM-1, VCAM-1, E-selectin qui permettent l'ancrage et la migration des cellules immunitaires au sein de la peau [Prinz, 2003,Liu et al., 2007,Lowes et al., 2007].
L'ensemble de ce processus complexe fait participer de manière croisée de nombreuses cellules de type cellulaire différent mais aussi de nombreux facteurs comme les cytokines, qui influencent au final des voies métaboliques intervenant entre autres, dans la prolifération, l'activation, la différenciation, l'adhésion et la migration de ces cellules. Une analyse génomique comparant l'expression des gènes dans la peau d'individus sains versus la peau atteinte et non atteinte de patients avec un psoriasis identifie une altération de l'expression de plus de 1300 gènes dans la peau atteinte, particulièrement ceux impliqués dans la prolifération épithéliale et dans le fonctionnement du système immunitaire [Zhou et al., 2003].