Maladies complexes

Les maladies communes telles que le diabète de type 1 et 2, les maladies cardiovasculaires ou les maladies auto-immunes ont tendance à présenter une agrégation familiale. Elles ont même parfois un mode de transmission héréditaire en apparence monogénique dans certaines familles mais dans la grande majorité des cas, la répartition de la maladie chez les descendants d'un sujet atteint ne suit pas les lois de Mendel. Elles sont causées par une interaction entre une composante génétique multigénique et des facteurs du milieu, d'où leur nom de maladies multifactorielles ou de maladies à hérédité complexe. Cette complexité n'entraîne donc pas une corrélation directe entre le génotype et le phénotype, comme observée pour les maladies monogéniques (Figure 1.2Maladie mendélienne et agrégation familiale dues à des facteurs de risque) [Campion, 2001]. Les gènes impliqués dans ces maladies complexes sont dits gènes de prédisposition car chacun des variants de ces gènes, considérés isolément, n'est ni indispensable ni suffisant pour entraîner la maladie. Contrairement aux trois autres groupes précédemment décrits où la mutation causale de la maladie est délétère, les allèles impliqués

Figure 1.3: Non-concordance entre phénotype et génotype dans le cas d'un facteur de risque génétique (D'après [Campion, 2001])

Table 1.1: Exemples de quelques maladies multifactorielles où le facteur de risque génétique a été confirmé (D'après [Campion, 2001])

dans ce type de maladie sont souvent des polymorphismes qui confèrent, dans un contexte génétique et environnemental particulier, une prédisposition accrue à la maladie. En outre, un même allèle peut être un facteur de prédisposition à une maladie et de résistance à une autre. Et, même au sein d'une généalogie, la co-ségrégation entre le génotype et la maladie est loin d'être parfaite. Sans tenir compte de mécanismes particuliers de transmission tels que le mécanisme d'empreinte parentale et/ou le phénomène d'anticipation, cette complexité observée peut être en partie due à l'implication de nombreux gènes dans la maladie, à la présence de phénocopies (des individus atteints mais non porteurs des génotypes "à risque") et à l'existence d'une pénétrance incomplète des gènes (des individus sains mais porteurs des génotypes "à risque") (Figure 1.3Non-concordance entre phénotype et génotype dans le cas d'un facteur de risque génétique) [Campion, 2001]. En conséquence, dans ce type de maladie, la correspondance génotype/phénotype est, pour un gène donné, très complexe, rendant l'identification des gènes impliqués difficile. Malgré les nombreuses connaissances en biologie et en génétique humaine, peu de facteurs de risque génétique pour ces maladies ont pu être identifiés, comparativement au grand nombre de gènes trouvés mutés dans les maladies mendéliennes (Tableau 1.1Exemples de quelques maladies multifactorielles où le facteur de risque génétique a été confirmé). En date de début novembre 2008, plus de 2700 gènes ont été identifiés sur les plus de 6500 maladies génétiques répertoriées (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).