LES MALADIES HUMAINES

Les impacts sociaux et économiques des maladies humaines sont considérables dans tous les pays. L'identification des facteurs responsables de ces maladies devrait permettre de mettre au point des méthodes de diagnostic et des thérapies nécessaires pour guérir, prévenir ou limiter la gravité des symptômes. L'enjeu est donc important.
Les maladies humaines se distinguent selon la part respective des facteurs environnementaux et des facteurs héréditaires qui sont à leur origine. Certaines pathologies sont "purement d'origine environnementale" ou "avec un faible rôle de la composante génétique" comme les blessures ou les maladies infectieuses/bactériennes. D'autres maladies, dont la transmission suit les lois de Mendel, sont "purement d'origine génétique". Deux exemples de maladies mendéliennes sont la chorée de Huntington et la dystrophie musculaire de Duchenne. Deux d'origine environnementale sont la variole et la grippe. Entre ces deux extrêmes, se situent d'autres maladies qui sont dépendantes des deux composantes à des degrés divers (environnement et hérédité). Cela concerne les maladies communes telles que l'obésité ou le diabète. Schématiquement, toute maladie peut se situer sur un diagramme tel que celui présenté dans la figure 1.1Action conjointe de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux dans le déterminisme de quelques maladies [Feingold et al., 1998]. Cependant, cette classification n'est pas si évidente car dans certains cas de maladies mendéliennes, certains facteurs environnementaux influencent l'âge d'apparition de la maladie ou la gravité des symptômes. A l'inverse dans les maladies infectieuses, l'existence par exemple d'un récepteur cellulaire à un virus va conditionner la sensibilité de la cellule à ce virus.

Au cours des trente dernières années, les avancées technologiques en biologie moléculaire et en génétique humaine ont favorisé l'augmentation rapide des

Figure 1.1: Action conjointe de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux dans le déterminisme de quelques maladies
Le pôle génétique et le pôle environnemental se trouvent à gauche (G) et à droite (E) respectivement. (Adapté du livre: [Feingold et al., 1998])

connaissances sur le vivant. Ce savoir a entre autres permis une meilleure compréhension de l'étiologie de nombreuses maladies humaines, amenant ainsi, pour certaines, à des possibilités de traitements voire à une guérison. Par exemple, le traitement ou la prévention efficace contre certaines maladies infectieuses est possible grâce au développement de l'hygiène, à la prise d'antibiotiques ou de vaccins. Les outils de la biologie moléculaire ont surtout été appliqués pour comprendre les maladies d'origine génétique.

Ces maladies, dues à des anomalies du génome, sont habituellement classées en quatre grands groupes :

• les maladies héréditaires à transmission mendélienne : ce sont des maladies rares dues à des mutations affectant un seul gène à la fois (d'où le terme monogénique), responsables de l'apparition du phénotype. Ces maladies sont nombreuses (>6500) et souvent très handicapantes, évolutives et mortelles. Les plus fréquentes d'entre elles ont une incidence faible comme la mucoviscidose (1/3000). Plusieurs modes de transmission sont décrits en fonction des chromosomes impliqués (autosomale ou lié à X) et du nombre de chromosomes mutés qui est nécessaire pour développer la maladie (à caractère "dominant" (une seule copie mutée du gène suffit) ou "récessif" (deux copies mutées du gène, une transmise par le père et l'autre par la mère)). Il y a donc des maladies autosomiques récessives (la mucoviscidose dans laquelle le gène CFTR est muté), autosomiques dominantes (la maladie de Huntington dans laquelle le gène IT15 est muté), récessives liées à X (la myopathie de Duchenne, gène DMD) et dominantes liées à X (le rachitisme vitamine D-résistant, gène PHEX).
  

• les maladies mitochondriales dont l'hérédité est maternelle. Elles s'appliquent à des gènes de l'ADN des organites produisant l'énergie au coeur des cellules, les mitochondries. Puisque seuls les ovocytes apportent les mitochondries de l'embryon en gestation, seules les femmes sont à même de transmettre les particularités des mitochondries à leurs enfants.
  
• les maladies avec aberration chromosomique dues à des réarrangements chromosomiques (modification dans la structure et le nombre des chromosomes), héréditaires ou non (accidentelles).
  L'existence d'anomalies de nombre (aneuploïdie) est plus fréquente. Deux possibilités fréquentes sont:

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  l'hypodiploïdie (<46, souvent 45 chromosomes) dont la plus courante est la monosomie (un chromosome au lieu de deux). La monosomie peut concerner un des chromosomes autosomes (c'est une aberration chromosomique létale), ou un des chromosomes sexuels (exemple: le syndrome

  Figure 1.2: Maladie mendélienne et agrégation familiale dues à des facteurs de risque
  A. Transmission autosomique dominante d'une mutation rare (allèle a)
  B. Ségrégation d'un facteur de risque (allèle a), le père transmetteur n'est pas atteint (pénétrance incomplète), le fils ayant un génotype bc est atteint (phénocopie). (D'après [Campion, 2001])

  

  de Turner).

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  L'hyperdiploïdie (>46 chromosomes (de 47 à 49) dont la plus courante est la trisomie (trois chromosomes au lieu de deux). Elle peut concerner un ou plusieurs chromosomes autosomes (trisomie 21, 18, 13 et 15) ou un des chromosmes sexuels (exemple: syndrome de Klinefelter (47, YXX), trisomie X (47, XXX) et aussi 47, XYY). La plus fréquente reste la trisomie 21 responsable du mongolisme, due à la présence de trois chromosomes 21. La fréquence est d'une naissance sur 700, atteignant même 1 sur 60 lorsque l'âge maternel dépasse 40 ans.

  Les anomalies de structure peuvent affecter un seul chromosome ou plusieurs chromosomes. Les principales anomalies de structure touchant un seul chromosome sont la délétion (caractérisée par une double rupture d'un chromosome avec perte d'un fragment, par exemple la délétion 15q11-q13 associée au syndrome de Prader-Willi), une duplication (segment présent en double exemplaire), l'inversion (retournement à 180 d'un segment). Dans le cas où plusieurs chromosomes sont impliqués, les translocations dues à l'échange d'un segment chromosomique avec un autre sont les plus fréquentes comme par exemple les trisomies 21 par translocation du chromosome 21 sur les chromosomes 14 et 22.
  
• Et enfin, les maladies multifactorielles qui sont causées par l'altération de plusieurs gènes, dont la répartition chez les apparentés ne suit pas les lois de Mendel, et sont influencées par des facteurs environnementaux. Ces maladies sont très fréquentes et touchent de nombreuses populations. Citons notamment le cancer, le diabète, l'obésité, l'hypertension artérielle.