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Dans la majorité des cas, on vise à localiser les régions génomiques impliquées dans les différents phénotypes sans faire au préalable d'analyse de ségrégation. L'existence de cartes génétiques à haute résolution avec des marqueurs polymorphes (microsatellites, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)..) couvrant la quasi-totalité du génome rend possible, à l'heure actuelle, l'identification des gènes impliqués dans les maladies multifactorielles. En effet, le clonage positionnel des facteurs de prédisposition, c'est-à-dire leur localisation à un endroit précis du génome et leur identification, sans connaissance a priori de leur fonction biochimique, fait appel à deux approches prenant en compte l'information apportée par ces marqueurs. Largement utilisée pour l'étude des maladies mendéliennes, la première approche est l'étude de liaison génétique (ou "linkage") fondée sur la co-ségrégation de la maladie et des allèles à un locus marqueur (les microsatellites) au sein de généalogies. La deuxième approche est l'étude d'association fondée sur l'existence d'associations préférentielles entre les allèles du gène de prédisposition (pas encore identifié) et les allèles de marqueurs (SNPs) chez les individus (par suite d'un phénomène de déséquilibre de liaison (DL) ou plus exactement déséquilibre gamétique). Ces analyses permettent d'identifier les marqueurs liés et/ou associés à la maladie. Elles sont effectuées par un criblage systématique du génome (ou "whole genome scan") ou peuvent être orientées vers des régions ou gènes candidats ("cartographie fine" ou "stratégie gène-candidat"). Le criblage systématique du génome est une exploration globale sans a priori sur la localisation des régions du génome pouvant contenir un ou des gènes de prédisposition à la maladie. Dans le cas des maladies multifactorielles où l'étiologie est souvent inconnue, cette approche permet d'identifier des régions candidates qui n'auraient pas été analysées en raison de l'absence de gènes candidats potentiels. Une autre approche est de cibler l'étude vers des régions candidates, permettant ainsi une cartographie fine de la région jusqu'à atteindre un intervalle minimal et de restreindre, par conséquent, au maximum le nombre de gènes candidats éventuels à tester (d'une dizaine jusqu'à une centaine) sur les 22 000 gènes du génome humain. Ce sont des régions plus ou moins grandes contenant plusieurs gènes dont la fonction suggère un rôle dans le processus physiopathologique ou des régions déjà décrites comme loci de prédisposition à la maladie étudiée. Pour ce faire, des marqueurs polymorphes multialléliques (microsatellites) ou bialléliques (SNPs) répartis tout au long du génome ou concentrés dans les régions candidates sont étudiés. La dernière approche vise à confirmer ou à exclure des gènes connus, qui pourraient, de par leur fonction dans une voie métabolique particulière ou de par leur localisation génomique dans une région d'intérêt, être impliqués dans la physiopathologie de la maladie, en étudiant des variations (dont les SNPs) présents dans les gènes. Le choix du gène dépend des connaissances génétiques et physiopathologiques sur la maladie étudiée. Sur le plan génétique, pour certaines maladies complexes, un mode de transmission héréditaire quasi-monogénique est observé dans certaines familles, pouvant parfois mener à la découverte d'un gène majeur, qui sera alors re-tester en tant que gène candidat chez d'autres patients. De plus, la connaissance sur la physiopathologie de la maladie, et par conséquent sur les différents mécanismes ou voies métaboliques qui pourraient être impliqués dans l'étiologie de la maladie, peut faciliter le choix des gènes candidats. Par exemple, dans le cas d'une maladie inflammatoire, les premiers gènes candidats à tester seront les gènes liés à l'inflammation, d'autant plus qu'ils sont présents dans des loci de prédisposition connus à cette maladie.
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anouar
2009-08-22