Analyse de ségrégation

L'analyse de ségrégation, ou analyse de transmission familiale d'un phénotype donné (trait qualitatif (maladie) ou quantitatif) permet d'estimer les corrélations familiales pour ce phénotype (mode de transmission, pénétrance, fréquence allélique) et cherche à mettre en évidence l'effet d'un gène transmis de façon mendélienne (classiquement appelé gène majeur ou à effet fort) parmi l'ensemble des facteurs génétiques et environnementaux impliqués [Demenais et al., 1996,Feingold et al., 1998,Feingold, 2005]. Le principe général de cette méthode est donc de déterminer, par des tests statistiques, le mode de transmission expliquant le mieux les distributions familiales observées du phénotype étudié. Différents modèles de transmission familiale ont été décrits et incluent l'influence, conjointement ou non, de facteurs environnementaux et génétiques dans les différentes hypothèses concernant le mode de transmission du phénotype (autosomique ou lié au chromosome X, dominant ou récessif). Le modèle le mieux adapté à l'étude des maladies multifactorielles est le modèle régressif (Bonney, 1986), qui est fondé sur l'effet d'un gène majeur et de corrélations familiales résiduelles, liées à des facteurs génétiques et/ou environnementaux [Bonney, 1986,Feingold et al., 1998,Feingold, 2005].
Cette analyse reste néanmoins compliquée dans le cas de maladies multifactorielles en raison de l'existence d'une hétérogénéité phénotypique et génétique. L'hétérogénéité phénotypique est l'observation qu'une même maladie peut se présenter sous différentes formes cliniques. La pénétrance incomplète et l'expressivité variable décrivent ce fait. Elle s'explique en partie par l'hétérogénéité allélique ou génique. L'hétérogénéité allélique correspond au cas où des mutations différentes d'un même gène sont la cause de la même maladie. Dans certains cas, différentes mutations d'un même gène sont à l'origine de formes cliniques ou de maladies différentes. Par exemple, des mutations différentes du gène de la béta-globine sont la cause de la drépanocytose et de la béta-thalassémie. L'hétérogénéité génique ou non allélique est le fait que des mutations de gènes différents peuvent être la cause de la même maladie. Par exemple, l'hypercholestérolémie familiale est due entre autres à des mutations des gènes codant le récepteur des LDL (LDLR) ou de son ligand l'apolipoprotéine B-100 (APOB). Cependant, d'autres facteurs souvent mal connus interviennent, des gènes modificateurs qui modulent le phénotype, et des facteurs du milieu. Ainsi, une même maladie peut être due à divers gènes et à des interactions génétiques et environnementales différentes.
Si dans les maladies multifactorielles, un nombre limité de déficits est transmis de façon mendélienne, connus et inconnus des cliniciens, il est important de les identifier pour permettre la découverte de gènes majeurs dans le déterminisme du phénotype (trait). En effet, dans certaines familles, une analyse de ségrégation montre que la "maladie complexe" a un mode héréditaire de type monogénique. Cela a permis de localiser et d'identifier des gènes majeurs de prédisposition tels que BRCA2 pour le cancer du sein [Wooster et al., 1995]. Le cas d'étude le plus optimum reste l'étude de familles provenant d'une population isolée où le nombre de mutations fondatrices est limité. L'autre moyen est de décomposer le phénotype complexe (cancer, allergie), souvent dû à l'influence de facteurs génétiques différents, en diverses composantes, appelées sous-phénotypes, plus homogènes (par exemple, sévérité et âge de début de la maladie ou concentration de métabolites particuliers). Ces sous-phénotypes plus ciblés peuvent être dûs chacun à un gène majeur. La prise en compte de l'âge précoce de début du cancer du sein dans une étude classique de liaison dans des familles a permis par exemple l'identification du gène BRCA1 [Hall et al., 1990].
Ceci montre l'importance de détailler correctement le phénotype pour obtenir des échantillons d'étude homogènes, favorisant ainsi la détection des différents facteurs de risque.