Les gènes codant des molécules impliquées dans la formation de la barrière épidermique: les gènes FLG (FiLaGrine), TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 (TransGlutaMinases)

Le gène FLG
La filagrine, codée par le gène FLG, est une protéine essentielle de la barrière épidermique au niveau de la couche terminale de la peau, la couche cornée. Elle provient du clivage en 10-12 protéines d'une grande protéine (>400kDa), la profilagrine, constituant important des granules de kératohyaline présents dans la couche granuleuse de l'épiderme [Candi et al., 2005]. Lors du stade terminal de la différenciation des kératinocytes, la profilagrine est transformée en filagrine, au niveau de la couche cornée, formant la matrice cytoplasmique des cornéocytes, qui sont les cellules anucléées propres de cette couche. La filagrine est capable d'agréger les filaments du cytosquelette des kératinocytes pour mettre en place une matrice dense, réticulée par l'action des transglutaminases, et former l'enveloppe cellulaire cornifiée, essentielle dans la protection de la peau.

Des allèles de type de "perte de fonction" de ce gène, R501X et 2282del4, fréquents dans la population européenne ( 4% et 1% respectivement), ont été récemment identifiés comme étant la cause d'une maladie de peau monogénique, l'ichtyose vulgaire [Sandilands et al., 2006,Smith et al., 2006]. Ce gène représente également un facteur de prédisposition à une maladie de peau à hérédité complexe, la dermatite atopique (AD), et plus particulièrement l'AD associé à des problèmes allergiques et à de l'asthme [Palmer et al., 2006,Palmer et al., 2007]. Cette dernière association a été répliquée dans de nombreuses études faites sur des populations européennes et japonaises montrant ainsi la robustesse de cette association [Marenholz et al., 2006,Ruether et al., 2006,Weidinger et al., 2006,Barker et al., 2007,Stemmler et al., 2007,Nomura et al., 2008]. Ces variants provoquent une traduction prématurée de la profilagrine au niveau de la séquence codant pour la première filagrine et entraînent donc une perte de la production de la filagrine et une formation altérée de la barrière épidermique [Smith et al., 2006]. D'autres variants codants semblent intervenir dans la pathogenèse de l'AD tels que le variant rare 3702delG qui provoque la fin de la traduction du profilagrine au niveau du domaine formant la troisième filagrine [Sandilands et al., 2006].

Il existe un chevauchement de plusieurs loci de prédisposition potentiels entre deux maladies complexes de peau, le psoriasis et l'AD, sur les chromosomes 3q21, 17q25, 20p12 et surtout, sur le chromosome 1q21 (PSORS4 pour le psoriasis) au niveau du complexe de différenciation épidermique (EDC) qui regroupe plusieurs gènes codant des protéines de structure trouvées dans la couche externe de l'épiderme différenciée dont la filagrine [Bowcock and Cookson, 2004]. De plus, une des caractéristiques du psoriasis est une altération de la différenciation des kératinocytes et une inflammation cutanée. Histologiquement, il est observé que la couche granuleuse est réduite ou absente, et/ou des changements dans l'expression de plusieurs protéines du complexe EDC dans l'épiderme lésé chez les patients atteints de psoriasis, comparée à l'épiderme non lésé ou à celui d'un individu sain. Plus particulièrement, la filagrine n'est peu ou pas exprimée dans la couche granuleuse dans l'épiderme lésé, contrairement à celle de l'épiderme non lésé [Huffmeier et al., 2007]. Il est donc intéressant de voir si des altérations dans ce gène, pouvant jouer sur l'expression de celui-ci, pourraient contribuer à la pathogenèse du psoriasis. Trois études ont d'ailleurs été réalisées afin de tester la contribution de deux variants avec perte de fonction ("variants nuls") du gène FLG, R501X et 2282del4, à la prédisposition au psoriasis. Hüffmeier et ses collaborateurs (2007) ont rapporté un manque d'association de ces variants avec la maladie lors de l'étude cas-témoins de 375 sujets allemands atteints de psoriasis vulgaris et aussi de 375 sujets allemands atteints de psoriasis arthritique. Ces résultats ont été confirmés lors de l'analyse de 271 patients irlandais et de 420 patients anglais atteints de psoriasis (analysés séparément ou de façon combinée) ainsi que lors de l'analyse de 360 patients allemands (versus 2117 et 276 témoins) [Zhao et al., 2007,Weichenthal et al., 2007].

Cependant, ces études ne prennent en compte que les deux variants nuls du gène associé à l'AD et à l'ichtyose vulgaire. Nous avons donc entrepris une approche systématique 'Tagging SNP' pour tester ce gène. Nous avons voulu tester si un autre variant, présent dans la partie codante, non codante ou dans la partie régulatrice (+20kb), pouvait être responsable dans la pathogenèse du psoriasis. En plus des trois variants prédisposant aux maladies citées plus haut (3720delG, 2282del4 et R501X), nous avons sélectionné 7 SNPs supplémentaires, d'après la structure DL du gène FLG (Figure 3.14Structure DL du gène FLG, Table 3.42Identification et analyse d'association des TagSNPs de FLG sur le Lot I par FBAT). Pour des raisons techniques, deux variants 2282del4 et 3720delG n'ont pas pu être génotypés. L'analyse par FBAT du lot I suggère une association, bien que non significative, entre le variant R501X (exon 3, P=0.07) pour lequel des associations ont déjà été rapportées dans la littérature et le psoriasis. Notre étude révèle une association statistiquement significative entre la maladie et rs1858483, un variant présent en amont du gèneFLG (P=0.001). Ce résultat n'est pas confirmé avec la méthode "LNMs" (Table 3.43Analyse d'association des TagSNPs de FLG dans le Lot I avec la méthode "LNMs" ). L'analyse haplotypique du gène FLG, dans le lot I, a été réalisée par l'étude des combinaisons de paires de SNPs et indique une association avec la maladie d'une majorité d'haplotype à effet protecteur (Z<0) avec un P, après 1 000 000 permutations, variant de 0.0009 et 0.04 (Table 3.44Analyse d'association des haplotypes de FLG sur le Lot I par FBAT). De plus, les haplotypes

Figure 3.14: Structure DL du gène FLG (voir annexe annexefig4)

Table 3.42: Identification et analyse d'association des TagSNPs de FLG sur le Lot I par FBAT

									FBAT Lot I
	1	rs12730241	3'NG		2764371	G>A	11.4$^{1}$	H	14.2	68	1.008	0.31
		2	rs2065955	Exon 3	G3436A	2767410	C>G	14.2$^{1}$	H	12.8	63	0.416
		3	rs2065958	Exon 3	Y3105D	2768404	C>A	24.8$^{1}$	H
		4	rs7522925	Exon 3	A2108V	2771394	G>A	12.1$^{1}$	H	11.5	59	0.634
		5	FLG_delG$^{1}$	Exon 3	G1234GfsX1445	2774015	->G	NC	A
		6	FLG_2282del4$^{1}$	Exon 3	S761CfsX796	2775432^35	->CAGT	3.4$^{3}$	A
		7	FLG_R501X$^{1}$	Exon 3	R501X	2776216	C>T	5.8$^{3}$	A	1.7	13	-1.793
		8	rs11582620	Exon 3	R412R	2776481	A>G	13.3$^{1}$	H	9.7	46	-0.490
		9	rs1933063			2791576	G>A	8.3$^{1}$	H
		10	rs1933064			2791931	G>A	44.2$^{1}$	H	42.9	97	1.390
		11	rs1858483			2800441	C>T	19.3$^{1}$	H	13.1	50	-3.285
		12	rs2050631			2802952	A>G	32.5$^{1}$	H	25.6	82	-1.216
		13	rs3120664			2803561	T>G	15$^{1}$	H	15.6	59	0.093
		14	rs3120665			2806945	A>G	14.2$^{1}$	H	13.2	56	-0.084
$^{a 1}$ associé avec la dermatite atopique, l'asthme associé avec l'eczema et l'ichtyose vulgaire (Palmer et al., 2006; Palmer et al., 2007; Sandilands et al., 2006; Smith et al., 2006),$^{b}$ NM_002016, $^{c}$ NT_004487.18

Table 3.43: Analyse d'association des TagSNPs de FLG dans le Lot I avec la méthode "LNMs"

			Lot I
FLG_R501X	C>T	1.7	0.74	0.88 [0.43-1.80]	0.78 [0.38-1.60]
rs1858483	C>T	13.1	0.32	0.84 [0.59-1.19]	0.70 [0.50-1.00]

Table 3.44: Analyse d'association des haplotypes de FLG sur le Lot I par FBAT

		Lot I
			MAF	P	Z
1/11	GT	10.4	-3.068	0.0022	0.0023	(0.019)
1/12	GG	10.5	-2.092	0.036	0.037	(0.11)
2/11	CT	10.2	-2.614	0.0090	0.011	(0.022)
	GC	75.1	2.033	0.042	0.039	2(0.0042)
		GT	10.1	-3.120	0.0018	0.0016
4/12	GG	11.3	-2.017	0.044	0.052	(0.14)
	CC	87.8	3.978	0.000069	0.000066	2(0.000063)
		CT	10.8	-3.355	0.00079	0.00086
	AC	79.7	2.467	0.014	0.013	2(0.013)
		AT	10.4	-2.721	0.0065	0.0041
10/11	GT	10.1	-2.806	0.0050	0.0055	(0.053)
10/12	GG	10.0	-2.089	0.037	0.039	(0.25)
	CT	71.4	2.277	0.023	0.024	2(0.0098)
		TT	10.2	-3.018	0.0025	0.0026
	CA	73.7	2.276	0.023	0.027	2(0.019)
		TA	10.5	-2.689	0.0072	0.0095

Table 3.45: Analyse d'association des TagSNPs de FLG, suggestifs dans le Lot I, faite sur le Lot II et ainsi que sur l'ensemble des lots (Lot I et Lot II)

	Lot I				Lot II				Lot I + Lot II
	MAF	N	Z	P	MAF	N	Z	P	MAF	N	Z
FLG_R501X	1.7	13	-1.79	0.07	<0.5	1	***	***	0.8	14	-1.586	0.11
rs1858483	13.1	50	-3.28	0.001	12.6	30	0.157	0.88	12.8	80	-2.614	0.009

Table 3.46: Analyse d'association des TagSNPs deFLG dans les sous groupes porteurs ou non de l'allèle à risque HLA-Cw6 dans le Lot I

		Lot I
					Stratifié selon:
					présence HLA-Cw6			absence HLA-Cw6
			MAF	P	N	Z	P	N
rs12730241	G>A	14.2	0.31	45	0.895	0.37	32	0.429	0.67
rs2065955	C>G	12.8	0.68	43	0.319	0.75	28	0.236	0.81
rs7522925	G>A	11.5	0.53	42	0.739	0.46	25	0.031	0.98
FLG_R501X	C>T	1.7	0.07	9	***	***	5	***	***
rs11582620	A>G	9.7	0.62	29	0.000	1.0	25	-0.703	0.48
rs1933064	G>A	42.9	0.17	58	-0.792	0.43	52	2.793	0.005
rs1858483	C>T	13.1	0.001	26	-2.300	0.02	35	-2.226	0.02
rs2050631	A>G	25.6	0.22	52	-0.739	0.46	45	-0.910	0.36
rs3120664	T>G	15.6	0.93	42	0.269	0.79	28	-0.196	0.84
rs3120665	A>G	13.2	0.93	39	-0.030	0.98	27	-0.092	0.93

associés sont une combinaison avec au moins un de ces SNPs R501X, rs1858483 et rs2050631, pour lesquels une association est suggérée (sauf pour rs2050631) avec la maladie dans l'étude individuelle des SNPs. Le meilleur résultat est obtenu par la combinaison des deux SNPs associés individuellement, R501X et rs1858483 : l'haplotype à risque, CC (88%, Z=3.98, P=0.00007) et inversement, l'haplotype protecteur, CT (11%, Z=-3.36, P=0.0009). Ce dernier semble refléter le résultat obtenu lors du test du SNP rs1858483 dans le lot I. De plus, l'étude du lot II seul n'est certes pas significative mais l'analyse des deux lots montre encore une association du marqueur rs18585483 avec le psoriasis (P=0.009) (Table 3.45Analyse d'association des TagSNPs de FLG, suggestifs dans le Lot I, faite sur le Lot II et ainsi que sur l'ensemble des lots (Lot I et Lot II)). Pour le marqueur rare R501X, le lot II s'avère peu informatif pour permettre une confirmation. Lors de la dernière étude, l'association de rs1858483 dans le lot I semble être indépendante du paramètre "porteur" ou "non porteur" de l'allèle HLA-Cw6 avec un P=0.02 pour les deux sous-groupes (Table 3.46Analyse d'association des TagSNPs deFLG dans les sous groupes porteurs ou non de l'allèle à risque HLA-Cw6 dans le Lot I). Un autre marqueur, rs1933064, paraît être associé au psoriasis lorsque l'on ne considère que les individus ne portant pas l'allèle à risque.

Ces résultats semblent indiquer un rôle dans la maladie d'un SNP, localisé en amont du gène filagrine dans le psoriasis, agissant indépendamment du locus PSORS1, mais ne confirme pas celui de R501X. Dans notre population française, la non-contribution de ce variant nul dans la prédisposition au psoriasis s'avère être en accord avec les études indépendantes faites par quatre équipes européennes et chinoises [Huffmeier et al., 2007,Zhao et al., 2007,Chang et al., 2008b,Weichenthal et al., 2007]. De plus, dans notre étude sur la filagrine, nous nous sommes intéressés à la globalité du gène en tenant compte de la structure d'au moins 20kb en amont et en aval du gène. Il existe 10 variants codants et validés dans la population caucasienne. Quatre de ces dix SNPs ont été testés dans cette étude et les 6 autres sont en fort déséquilibre de liaison avec les 4 analysés. En raison de l'absence d'association avec les SNPs codants connus pouvant intervenir dans la conformation de la protéine et l'association d'un marqueur en amont du gène avec le psoriasis, la région devra être approfondie pour élucider la nature exacte du variant causal. Ceci est d'autant plus intéressant qu'un des variants codants (P478S) est associé au psoriasis dans la population chinoise (P=0.007) [Chang et al., 2008b]. Il est également possible que ce soit un SNP inconnu dans les bases de données en déséquilibre de liaison avec ceux associés, codants ou non. Par exemple, les trois SNPs de la filagrine associés aux maladies de peau, R501X, 2282del4 et3720delG n'étaient pas mentionnés dans la base de donnée NCBI. On peut aussi supposer que le variant associé est en déséquilibre de liaison avec un autre provenant d'un gène proche. Ceci serait intéressant dans le cas de la filagrine car il existe, en effet, un autre gène de la même famille, très proche du gène FLG nommée FLG2, et le marqueur associé se situe entre les deux gènes. Cependant, d'après la structure en blocs DL avec les données HapMap (non montrées), les

Figure 3.15: Structure DL du gène TGM3

Figure 3.16: Structure DL du gène TGM5

Figure 3.17: Structure DL du gène TGM6

deux gènes ne paraissent pas en fort déséquilibre de liaison.

Les gènes TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6
Comme discuté précédemment, la fonction de barrière de l'épiderme est assurée en surface par une structure produite par les cornéocytes appelée la couche cornée. Cette couche cornée est composée de nombreuses protéines (comme la filagrine), réticulées par une famille d'enzymes, les transglutaminases. Ces dernières catalysent des réactions de pontage protéiques, formant ainsi un complexe protéique macromoléculaire particulièrement stable et insoluble. Ces enzymes ont donc un rôle important dans la différenciation terminale de l'épiderme.

Des mutations de type "perte de fonction" dans deux gènes codant pour les transglutaminases 1 et 5 (TGM1 et TGM5) ont été identifiées comme étant la cause de trois érythrodermies ichtyosiformes congénitales rares récessives autosomales de la peau, l'ichtyose lamellaire, l'ichtyose non bulleuse et la forme acral du syndrome de desquamation continue [Russell et al., 1995,Cassidy et al., 2005]. Ce sont des désordres de cornification, caractérisés par une sécheresse cutanée prononcée au niveau du tronc, des régions proximales des membres supérieurs, du cuir chevelu et du cou et un épaississement majeur de l'épiderme. Le syndrome de desquamation continue acral ou 'peeling skin syndrome' est caractérisé par une desquamation continue de la couche cornée prédominante au niveau du dos des mains et des pieds.

Trois gènes codants pour les transglutaminases 1, 3 et 6 (TGM1, TGM3 et TGM6) sont situés sur les chromosomes 14q et 20p, deux des loci de prédisposition dans nos 45 familles étudiées. Nous nous sommes donc intéressés à ces 4 gènes pouvant, de par leur fonction ou leur position sur le génome, jouer un rôle dans une érythrodermie érythémato-squameuse telle que le psoriasis. L'étude du déséquilibre de liaison dans les 4 gènes a permis de sélectionner 5 TagSNPs pour TGM1, 9 pour TGM3, 7 pour TGM5 et 11 pour TGM6 (Figures 3.15Structure DL du gène TGM3,3.16Structure DL du gène TGM5 et 3.17Structure DL du gène TGM6). La structure DL du gène TGM1 n'est pas présentée car il n'existait à l'époque dans la base HapMap qu'un seul SNP de fréquence supérieure à 5%. L'ensemble des informations sur les marqueurs choisis est exposé dans le tableau 3.47Identification et analyse d'association des TagSNPs de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 sur le Lot I par FBAT. L'analyse des TagSNPs par FBAT dans les 45 grandes familles ne montre aucun résultat significatif. Cependant, lors de l'analyse des haplotypes pour chaque gène, une association faible entre le psoriasis et un haplotype rare de 6.5% de TGM5 (ACCATGG) est observée avec une valeur de P de 0.04 (basée sur 1000000 permutations) (Tableau 3.48Analyse d'association des haplotypes de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 sur le Lot I par FBAT). Après la stratification des familles selon l'haplotype à risque de PSORS1, l'analyse des TagSNPs révèle des associations entre trois variants introniques (rs2241516, rs11070398 et rs542036) et la maladie (P=0.001, P=0.002, P=0.02 respectivement) (Tableau 3.49Analyse d'association des TagSNPs de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 dans les sous groupes porteurs ou non de l'allèle à risque HLA-Cw6 dans le Lot I). L'association avec ces SNPs

Table 3.47: Identification et analyse d'association des TagSNPs de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 sur le Lot I par FBAT

								FBAT Lot I
	rs2229463	3' UTR		5718355	T>C	15.5$^{1}$	D	12.4	54	-0.500	0.62
		rs2855098	Intron 14		5719380	G>C	14.6$^{2}$	D	12.2	55	-0.180
		rs1950494	Intron 14		5721853	C>T	15$^{1}$	D	11.8	52	0.182
		rs2855006	Exon 7	G382G	5728134	C>A	15$^{1}$	H	21.4	78	0.071
		rs7151201	Intron 3		5729940	A>C	11.7$^{1}$	D	16.7	66	0.418
	rs502157	Intron 8		14319130	C>A	35.8$^{1}$	H	36.9	77	0.287	0.77
		rs2241516	Intron 8		14321204	G>C	9.2$^{1}$	H	11.8	43	1.427
		rs11070398	Intron 5		14325479	T>C	8.3$^{2}$	D	13.2	47	1.443
		rs525403	Intron 5		14325653	G>A	33.3$^{1}$	H	35.2	78	0.116
		rs542036	Intron 5		14331696	T>C	28.3$^{1}$	H	26.5	71	-1.357
		rs493177	Intron 5		14333815	T>G	31.7$^{1}$	D	38.3	98	0.100
		rs17778967	Intron 2		14341379	G>A	4.2$^{1}$	D	2.3	11	0.177
	rs214763	Intron 1		2218028	T>C	15.8$^{1}$	H	15.7	62	0.346	0.73
		rs214814	Exon 6	S249N	2237790	G>A	8.5$^{1}$	H	10.5	48	-0.270
		rs214817	Intron 7		2239329	A>G	17.5$^{1}$	H	18.2	78	0.791
		rs214818	Intron 7		2240017	A>G	20.8$^{1}$	H	19.9	77	0.233
		rs6106524	Intron 8		2248430	C>T	25$^{1}$	H	22.9	73	-0.708
		rs2076408	Intron 10		2253059	A>C	19.2$^{1}$	H	18.2	88	-0.235
		rs2422690	Intron 11		2257233	C>G	21.7$^{1}$	H
		rs214827	Intron 11		2258723	G>C	41.7$^{1}$	H
		rs214831	3' UTR		2261363	G>A	37.5$^{1}$	H
	rs2422753	Intron 1		2301684	T>C	18.3$^{1}$	H	25.6	79	0.452	0.65
		rs2422764	Intron 1		2308068	G>C	30.8$^{1}$	D	27.8	81	-1.097
		rs1474678	Intron 1		2310242	A>T	12.5$^{1}$	H	14	56	-1.167
		rs2076405	Exon 2	M58V	2315262	C>T	5.1$^{1}$	H
		rs6048642	Intron 3		2316963	A>T	6.9$^{1}$	H	7.1	24	-0.857
		rs6137891	Intron 8		2324151	G>A	7.5$^{1}$	H
		rs6137902	Intron 9		2327527	G>A	13.3$^{1}$	H
		rs7263876	Intron 9		2331229	C>T	11.7$^{1}$	H	11.5	46	0.469
		rs6048880	Intron 10		2347441	T>C	19.2$^{1}$	H	18.3	76	-0.889
		rs2076650	Intron 10		2350766	A>G	32.8$^{1}$	H	33.8	100	-0.473
		rs2076649	Intron 10		2350952	G>A	27.1$^{2}$	D	33.9	96	-0.250
$^{b}$ NM_000359 pour TGM1, NM_004245 pour TGM5, NM_003245 pour TGM3, NM_198994 pour TGM6, $^{c}$ NT_026437.11 pour TGM1, NT_010194.16 pour TGM5, NT_011387.8 pour TGM3 et TGM6

A. Non association

Table 3.48: Analyse d'association des haplotypes de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 sur le Lot I par FBAT

			Lot I
			MAF
	H1	TGCCA	60	0.83
		H2	TGCAA	12.6
		H3	CCTCA	10
		H4	TGCAC	8.6
		H5	TGCCC	6.3
	H1	TGAACA	50.3	0.78
		H2	TGAACC	10.9
		H3	TGAATA	7.2
		H4	CGGGCA	6.7
		H5	CGGGTA	5
	H1	TGAACTAG	41.3	0.32
		H2	TGAACTGA	11.6
		H3	TGAACCGA	10.9

B.Association

			Lot I
			MAF	Z	P
	H1	CGTGTTG	54.9	-0.054	0.96	0.98	4(0.77)
		H2	AGTACGG	14.4	-0.332	0.74	0.74
		H3	CGTGTGG	7.5	-0.774	0.44	0.40
		H4	ACCATGG	6.5	2.121	0.03	0.04

Table 3.49: Analyse d'association des TagSNPs de TGM1, TGM3, TGM5 et TGM6 dans les sous groupes porteurs ou non de l'allèle à risque HLA-Cw6 dans le Lot I

			Lot I
						Stratifié selon:
							présence HLA-Cw6
					MAF	P	N	Z	P
	rs2229463	T>C	12.4	0.62	32	1.125	0.26	30	-1.983	0.05
	rs2855098	G>C	12.2	0.86	34	1.212	0.22	29	-1.667
	rs1950494	C>T	11.8	0.86	32	1.784	0.07	29	-1.701
	rs2855006	C>A	21.4	0.94	50	-0.663	0.51	40	0.863
	rs7151201	A>C	16.7	0.68	38	0.520	0.60	35	0.054
	rs502157	C>A	36.9	0.77	46	0.320	0.75	43	0.078	0.94
		rs2241516	G>C	11.8	0.15	27	3.184	0.001	18	-1.855
		rs11070398	T>C	13.2	0.15	29	3.095	0.002	22	-1.629
		rs525403	G>A	35.2	0.91	48	0.559	0.58	44	-0.438
		rs542036	T>C	26.5	0.17	43	-2.352	0.02	38	0.532
		rs493177	T>G	38.3	0.92	56	-0.474	0.64	55	0.614
		rs17778967	G>A	2.3	0.86	8	***	***	5	***
	rs214763	T>C	15.7	0.73	43	0.153	0.88	28	0.383	0.70
		rs214814	G>A	10.5	0.79	33	-0.776	0.44	28	0.503
		rs214817	A>G	18.2	0.43	56	0.729	0.47	35	0.304
		rs214818	A>G	19.9	0.82	56	0.322	0.75	33	-0.067
		rs6106524	C>T	22.9	0.48	46	-0.727	0.47	40	-0.230
		rs2076408	A>C	18.2	0.82	56	-0.694	0.49	41	0.445
	rs2422753	T>C	25.6	0.65	51	0.253	0.80	41	0.367	0.71
		rs2422764	G>C	27.8	0.27	47	-0.756	0.45	45	-0.760
		rs1474678	A>T	14	0.24	34	0.126	0.90	31	-1.758
		rs6048642	A>T	7.1	0.39	17	-0.301	0.76	14	-0.894
		rs7263876	C>T	11.5	0.64	27	0.084	0.93	25	0.596
		rs6048880	T>C	18.3	0.37	47	0.224	0.82	42	-1.555
		rs2076650	A>G	33.8	0.64	64	0.536	0.59	52	-1.496
		rs2076649	G>A	33.9	0.80	61	0.769	0.44	51	-1.431

Figure 3.18: Représentation schématique de la voie de signalisation Tyrosine Kinase (TKs) couplé à STAT3
L'activation du facteur de transcription cytoplasmique STAT3 est induite par la fixation de différents facteurs (facteur de croissance (EGF) ou de cytokines (IL-6) sur les récepteurs à kinases (RTK ou JAK). Deux STAT3 activés forment un dimère, entre dans le noyau pour se lier à l'ADN entraînant ainsi l'activation de la transcription de gènes ciblés. (D'après [Sano et al., 2008])

n'est pas observée lors de la première étude (sans stratification des familles) mais seul un haplotype est faiblement associé à la maladie. Lors d'une étude supplémentaire sur les familles stratifiées, l'association entre l'haplotype et le psoriasis est fortement significative (P=0.0002, basée sur 1000000 permutations) lorsque les malades portant l'allèle HLA-Cw6 sont pris en compte. Cela indique que l'association entre ce gène et le psoriasis est dépendante du locus PSORS1.
Même si les résultats n'ont pu être répliqués dans notre deuxième lot pour des raisons techniques, le gène TGM5 semble être un facteur de risque pour le psoriasis. Néanmoins, il serait nécessaire de répliquer ces résultats.